Sobre o estudo

O inflamassoma NLRP3 é um complexo multiproteico citosólico, composto pelo recetor NLRP3, pelo adaptador ASC, e pela protease inflamatória caspase-1, que responde à infeção microbiana, sinais de perigo endógenos e estímulos ambientais. Quando estes componentes se associam o NLRP3 pode ativar a caspase-1 e induzir a libertação das citocinas IL-1β e IL-18, contribuindo para a defesa imunitária inata e manutenção da homeostasia. No entanto, a ativação aberrante deste inflamassoma está associada à patogénese de várias doenças em que ocorre um processo inflamatório estéril, como o cancro, as doenças metabólicas e neurodegenerativas. 

Este trabalho teve como objetivo identificar novos ativadores do inflamassoma NLRP3 no sistema imunitário inato periférico e central e elucidar os mecanismos moleculares envolvidos, usando linhas de monócitos e de microglia, respetivamente, como modelos celulares. 

Mostrou-se que o stresse do retículo endoplasmático (RE) é um ativador do inflamassoma NLRP3 nestas células através do aumento dos contactos mitocôndria-RE, da acumulação de Ca2+ na mitocôndria, da despolarização da sua membrana e da alteração da dinâmica deste organelo. Obtiveram-se ainda evidências em monócitos primários isolados de sangue periférico de doentes bipolares que a ativação do inflamassoma NLRP3 induzida por stresse do RE é potenciada, contribuindo para esclarecer as vias que conduzem ao processo inflamatório nesta doença psiquiátrica.

Resultados e impacto

As doenças do humor afetam 33 milhões de pessoas na Europa, sendo os custos indiretos associados ao decréscimo de produtividade, desemprego e mortalidade muito significativos. A doença bipolar (DB), caracterizada por episódios maníacos e depressivos, afeta cerca de 2% da população, apresentando os doentes elevado risco de comorbilidades, nomeadamente doenças metabólicas e cardiovasculares. 

Esta patologia psiquiátrica é diagnosticada em adolescentes e adultos jovens conduzindo a incapacidade cognitiva e funcional, sendo a sexta maior causa de incapacidade a nível mundial. Os doentes bipolares requerem tratamento durante toda a vida, comprometendo significativamente a sustentabilidade dos Sistemas de Saúde. Os tratamentos existentes são escassos, parcialmente eficazes, visam somente aliviar os sintomas e apresentam efeitos secundários relevantes. 

Devido à falta de marcadores biológicos, os diagnósticos incorretos e tardios são usuais na prática clínica. Assim, é urgente desenvolver novas terapêuticas e ter ferramentas de diagnóstico/prognóstico mais eficazes, o que só será possível com base no melhor conhecimento da fisiopatologia da doença. Ao demonstrar que a comunicação retículo endoplasmático (RE)-mitocôndria desempenha um papel crucial na resposta da imunidade inata ao stresse do RE, este estudo contribui para elucidar as bases moleculares subjacentes à ativação do inflamassoma NLRP3 em condições de stresse, nomeadamente aquelas associadas à DB. Assim, o inflamassoma NLRP3 é identificado como potencial alvo terapêutico para a DB, cuja modulação pode conduzir a uma nova abordagem terapêutica para esta patologia.

Cláudia Pereira

Cellular and Molecular Life Sciences 
ER‑mitochondria communication is involved in NLRP3 inflammasome activation under stress conditions in the innate immune system

Fotografia de Nick Fewings @ Unsplash