Investigação avalia envolvimento de astrócitos na doença
de Alzheimer
Sobre o estudo
Existem evidências crescentes do envolvimento dos astrócitos (células da glia) na doença de Alzheimer, uma patologia neurodegenerativa associada à acumulação do peptídeo β-amilóide (Aβ).
Neste estudo, mostrou-se que o peptídeo Aβ afetou a atividade dos astrócitos, aumentando a libertação de ATP através de hemicanais compostos por conexinas 43 (Cx43). Observámos também que o bloqueio dos recetores de adenosina A2A (A2AR) preveniu o aumento da libertação de ATP, dos níveis de Cx43 e da atividade dos hemicanais nos astrócitos expostos ao peptídeo Aβ. Efeitos idênticos foram obtidos usando o inibidor da CD73, uma enzima que converte ATP em adenosina, a qual pode ativar os A2AR. Para além disso, mostrámos uma associação física entre as Cx43 e os A2AR nos atrócitos.
No conjunto, os resultados identificaram a existência de um loop, em que a excessiva libertação de ATP por hemicanais de Cx43 e a subsequente formação de adenosina levam à sobre-ativação dos A2AR, sugerindo que os A2AR nos astrócitos são um possível alvo terapêutico na doença de Alzheimer.
Resultados e impacto
O presente estudo mostra uma nova via mecanística operada por uma interação funcional entre os recetores de adenosina A2A (A2AR) e as conexinas 43 (Cx43), que formam hemicanais nos astrócitos. Em condições de exposição ao peptídeo beta-amilóide (Aβ), que é considerado um agente causador da doença de Alzheimer, os hemicanais compostos por Cx43 (HC-Cx43) libertam grandes quantidades de ATP, que é metabolizado em adenosina, causando uma sobre-ativação dos A2AR, que por sua vez aumenta a atividade dos HC-Cx43. Assim, gera-se um loop entre a adenosina, derivada do ATP, e os A2AR que regulam a atividade dos HC-Cx43, promovendo a libertação de ATP. Consequentemente, altos níveis de ATP extracelular contribuem para o desencadear de processos de neurodegenerescência.
Este estudo, para além de esclarecer como a acumulação do peptídeo Aβ causa alterações na atividade dos astrócitos, identifica também alvos moleculares que podem regular a atividade destas células da glia, cujo papel no aparecimento e progressão da doença de Alzheimer tem sido pouco investigado.
Paula Agostinho
Molecular Neurobiology
Association between adenosine A2A receptors and connexin 43 regulates hemichannels activity and ATP release in astrocytes exposed to amyloid-β peptides
Fotografia de Robina Weermeijer @ Unsplash