Sobre o estudo

O desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos pode conduzir à falência do tratamento de diferentes neoplasias. A aquisição de resistência pode estar associada a múltiplos processos como alterações nos alvos dos fármacos, desregulação dos níveis de expressão dos transportadores de fármacos que conduzem a uma baixa concentração do mesmo nas células tumorais, por alterações do microambiente tumoral, entre muitas outras. 

Apesar da leucemia mieloide crónica (LMC), um cancro do sangue que representa cerca de 15% das leucemias do adulto, ser um caso de sucesso terapêutico com a utilização de terapêuticas dirigidas à proteína oncogénica (BCR-ABL), cerca de 20 -30% dos doentes desenvolvem resistência ao tratamento. 

Nesta patologia, a perda de resposta à terapêutica pode dever-se a vários mecanismos, nomeadamente ao aparecimento de mutações no gene que codifica a proteína oncogénica BCR-ABL, à diminuição dos transportadores de influxo, que medeiam a entrada do fármaco nas células, bem como ao aumento dos transportadores de efluxo, responsáveis por extrair os agentes terapêuticos do interior das células, minimizando o seu efeito. 

Assim, partindo do conhecimento destes mecanismos, fomos avaliar o efeito de um inibidor dos transportadores de efluxo (Elacridar) em células de LMC resistentes ao tratamento e se este composto é capaz de ultrapassar essa resistência.

Resultados e impacto

Este trabalho demonstrou, em modelos in vitro de LMC desenvolvidos na FMUC e resistentes ao tratamento de primeira linha (Imatinib), que a inibição dos transportadores de efluxo é essencial para reverter o fenótipo resistente. 

Além disso, a combinação dos dois agentes terapêuticos, Imatinib e elacridar, induziu a ressensibilização das células tumorais ao imatinib, mesmo com recurso a concentrações de fármacos pelo menos cinco vezes inferiores ao necessário quando administrados isoladamente. 

O conhecimento dos mecanismos moleculares associados ao desenvolvimento de resistência permite explorar novas abordagens terapêuticas e desta forma melhorar a taxa de resposta e a qualidade de vida dos doentes. Apesar de serem necessários estudos adicionais em modelos celulares mais complexos, os nossos resultados sugerem que a combinação de Elacridar com Imatinib poderá representar uma nova estratégia terapêutica para doentes com resistência ao Imatinib.

Ana Bela Sarmento-Ribeiro 

Biomedicines 
Combination of Elacridar with Imatinib Modulates Resistance Associated with Drug Efflux Transporters in Chronic Myeloid Leukemia

Fotografia de National Cancer Institute @ Unsplash