Astrócitos podem ser alvos terapêuticos promissores em fases iniciais da Doença de Alzheimer
Sobre o estudo
A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se pela perda progressiva de memória, que está associada a uma anormal acumulação extracelular do péptido β-amilóide (Aβ) no cérebro. A acumulação do Aβ altera a atividade das sinapses neuronais e, consequentemente, afeta os processos de plasticidade sináptica do hipocampo, os quais são considerados serem a base neurofisiológica da memória.
Tem sido demonstrado que alterações na plasticidade sináptica resultam de falhas na comunicação bidirecional entre neurónios e astrócitos. Estas células da glia, os astrócitos, participam ativamente no controlo da excitabilidade neuronal, através da sua capacidade de remover neurotransmissores da fenda sináptica e de libertarem gliotransmissores (e.x. glutamato, ATP), e como tal regulam a plasticidade sináptica, nomeadamente processos de potenciação e de depressão de longa duração (LTP e LTD, respetivamente). Porém, pouco se sabe acerca do envolvimento dos astrócitos nas alterações de plasticidade sináptica em condições do tipo DA.
Neste trabalho, usámos a gliotoxina, ácido L-α-aminoadípico (L-AA), que “silencia” a função dos astrócitos, para avaliar o envolvimento destas células nas alterações de LTP e LTD no hipocampo de modelos animais de DA, baseados na exposição ao peptídeo sintético Aβ1-42, que mimetiza a toxicidade das formas solúveis do Aβ existentes nas fases iniciais desta doença neurodegenerativa.
Resultados e impacto
Para mimetizar os estádios iniciais da DA, foram usadas duas abordagens diferentes: i) “ex-vivo” - incubação de Aβ1-42 em fatias de hipocampo de murganho, e ii) “in-vivo” - injeção intracerebroventricular de Aβ1-42 em murganhos (C57/Bl6). Observou-se que em ambos os modelos, o Aβ1-42 afetou negativamente a plasticidade sináptica, nomeadamente os mecanismos de LTP e LTD.
O modelo “in-vivo” da DA foi validado através da avaliação do comportamento animal, principalmente em tarefas de memória dependentes do hipocampo, tendo-se observado que estes animais tinham défices na memória espacial e de reconhecimento, comparativamente aos animais controlo. Estes modelos de DA apresentavam também uma intensa astrogliose (astrócitos reativos).
A interferência na função dos astrócitos, recorrendo a L-AA, em condições fisiológicas afetou significativamente os mecanismos de plasticidade sináptica, como a LTP e LTD. Porém, nos modelos de DA, o L-AA reverteu significativamente os danos causados pelo Aβ1-42 em mecanismos de LTD, o que sugere que alterações na função dos astrócitos em condições de DA contribuem para que ocorram danos na LTD.
O presente estudo reforça a ideia de que os astrócitos podem ser alvos terapêuticos promissores para o desenvolvimento de estratégias que permitam a correção das modificações na plasticidade sináptica e dos défices de memória presentes nas fases iniciais da DA.
Paula Agostinho
Journal of Neurochemistry (JNC)
Impact of blunting astrocyte activity on hippocampal synaptic plasticity in a mouse model of early Alzheimer’s disease based on amyloid-β peptide exposure
Fotografia de Robina Weermeijer @ Unsplash