Estudo demonstra que defeitos na comunicação intracelular poderão estar na base da Doença de Alzheimer
Sobre o estudo
Um marco relevante em biologia celular foi a descoberta da existência de locais de contacto a nível subcelular. Aprendemos que um organelo não pode funcionar isoladamente, e que muitas funções celulares dependem da comunicação entre um ou mais organelos.
Um destes locais de contacto resulta da aproximação entre o retículo endoplasmático (RE) e a mitocôndria e é conhecido como MAMs, do inglês “mitochondria-associated ER membranes”. Estas jangadas lipídicas regulam a homeostasia lipídica e de cálcio, e numerosas evidências indicam que modulam várias funções celulares fisiológicas e patológicas.
De facto, a disfunção das MAM foi descrita na doença de Alzheimer (DA). O nosso trabalho mais recente mostra que em frações subcelulares (RE, mitocôndria e MAM) isoladas de um modelo celular de DA ocorre alteração do conteúdo em proteínas associadas à interação
RE-mitocôndria, sinalização de cálcio, dinâmica e biogénese mitocondriais, assim como na resposta celular ao stress. Além disso, observa-se um decréscimo do número de contactos
RE-mitocôndria e, consequentemente, uma diminuição da transferência de cálcio do RE para a mitocôndria e o compromisso da função mitocondrial.
Estes resultados demonstram alterações estruturais e funcionais subcelulares num modelo
in vitro na DA, apoiando o papel desempenhado por defeitos na comunicação RE-mitocôndria na fisiopatologia da DA.
Resultados e impacto
A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa multifactorial, caracterizada pelo declínio progressivo das funções cognitivas. Atualmente, a hipótese mais aceite para explicar o processo de neurodegenerescência na DA é a hipótese da cascata amiloide, mas esta não é capaz de justificar algumas alterações que precedem a deposição de β-amilóide (Aβ) em placas extracelulares no cérebro dos doentes, tais como perturbações na homeostasia de cálcio e no metabolismo lipídico, a disfunção lipídica e autofagia.
Interessantemente, estas alterações patológicas precoces estão intimamente associadas às “mitochondria-associated membranes (MAMs)”, as estruturas que ligam o retículo endoplasmático (RE) e a mitocôndria e que medeiam a comunicação entre estes organelos. Evidências recentes sugerem que a alteração de várias vias de sinalização que afetam as funções de compartimentos subcelulares distintos e a comunicação entre eles contribui para o processo neurodegenerativo na DA.
O nosso trabalho focou-se no estudo de mecanismos moleculares associados a alterações patológicas mediadas pelas MAM na DA, em particular alterações da homeostasia do cálcio e do metabolismo energético, assim como da resposta celular ao stress, sugerindo que as MAM estão envolvidas na cascata de eventos precoces que contribuem para a progressão da doença, o que poderá abrir portas para novas estratégias terapêuticas.
Cláudia Pereira
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